Pomyślnie przeprowadzony przewóz wyposażenia i zasobów na trasie między Ziemią a znajdującą się 400 km ponad nią Międzynarodową Stacją Kosmiczną (ISS) zrealizowano w ramach misji CRS-21. To pierwsza z co najmniej 18 przewidywanych do realizacji (przed 2024 rokiem) wypraw zaopatrzeniowych na ISS w ramach programu dostaw NASA Commercial Resupply Services 2 (CRS2). Zamówienia w nim przydzielono trzem przewoźnikom - obok SpaceX, również firmom Northrop Grumman (statek Cygnus) oraz Sierra Nevada Corp. (miwahadłowiec Dream Chaser). Każdy z wykonawców ma zadeklarowaną realizację co najmniej 6 dostaw na ISS.

Kapsuła Cargo Dragon 2 wystartowała w swoją pierwszą misję 6 grudnia 2020 r. Wodowanie u wybrzeży Florydy nastąpiło natomiast 14 stycznia 2021 o godzinie 02:26 czasu polskiego (CET). W trakcie lotu na ISS kapsuła przewiozła ponad 2,9 tony ładunku: wyposażenia naukowego, części zapasowych, żywności oraz przedmiotów dla astronautów.

Misja CRS-21 trwała nieco ponad miesiąc. Jej końcowy etap miał nastąpić w nocy z 11 na 12 stycznia 2021, jednak uniemożliwiła to niekorzystna pogoda w miejscu planowanego wodowania. Cargo Dragon misji CRS-21 ostatecznie odbił od kadłuba ISS w dniu 12 stycznia o godzinie 15:05 CET. Jego pobyt na stacji trwał zatem 36 dni.

Zakończenie lotu nastąpiło nieco ponad dzień później - w Polsce był to już 14 stycznia o godz. 02:27 (CET). Kapsuła została wkrótce potem przechwycona i przetransportowana do ośrodka NASA Kennedy Space Center na Florydzie.

W pierwszej odsłonie programu bezzałogowych lotów zaopatrzeniowych NASA CRS firma SpaceX podjęła się realizacji dwudziestu lotów użytkowych (w latach 2012-2020). Jeden z nich (misja CRS-7) okazał się nieudany - w wyniku dezintegracji rakiety w 139. sekundzie lotu utracono ładunek obejmujący nową uniwersalną śluzę dostępową IDA-1 (International Docking Adapter). We wszystkich tych misjach SpaceX korzystał z bezzałogowej kapsuły Dragon 1.